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作者:medicilon   上传日期:2018-11-30  浏览次数:


单酰甘油酯酶(Monoacylglycerol lipase,MAGL)是一种丝氨酸水解酶[1],不只能在脂质代谢中将三酰甘油合成为游离脂肪酸和甘油,为机体供能,并且可以水解2-花生四烯酸甘油酯(2-AG),调理体内大麻素体系旌旗灯号转导。2-花生四烯酸甘油酯是内源性大麻素体系组成部分,而内源性大麻素与机体脑损伤庇护,免疫应对,炎症反响等有关;最新的研讨指出,内源性大麻素体系在部门肿瘤中能够抑止癌细胞增殖,引诱肿瘤细胞凋亡,在肿瘤发展中影响肿瘤血管天生。

单酰甘油酯酶小百科

单酰甘油酯酶是丝氨酸水解酶家属中的一员,丝氨酸水解酶家属包罗250种差别的蛋白酶,是原核和真核细胞中最宏大的酶家属之一。丝氨酸水解酶的激活是经由过程活性中心一组氨基酸残基变革实现的,并在多种人体生理历程和疾病中起到枢纽感化,特别是在消化,凝血和补体体系方面。因为丝氨酸水解酶的主要研讨代价使得大量的差别构造的丝氨酸水解酶抑制剂被研发出来,这些抑制剂一方面可作为潜伏的医治药物,另一方面可作为有价值的小份子探针来研讨丝氨酸水解酶的功用。可是,虽然有多个先导构造被发明能够抑止丝氨酸水解酶,却照旧缺少高活性、高选择性的抑制剂。

虽然丝氨酸水解酶在结构上存在高度差异性,但它们的催化机制却是不异的,详细的历程是:

单酰甘油酯酶的体内调节作用

1,MAGL与脂质代谢网络亲密相干,MAGL可经由过程MAGL-FFA(游离脂肪酸)通路调理脂肪酸代谢网络。

2,体内研讨表白,MAGL的抑制剂在小鼠炎症和神经性痛苦悲伤模子中阐扬抑止大麻素Ⅰ型受体(CB1)的感化。

3,2012年,在阿尔茨海默氏病小鼠模子中证明:抑止MAGL可以明显低落淀粉样神经病理,削减神经炎症和退化,改进突触和认知功用。

4,另外一些研讨发明MAGL抑制剂对非甾体抗炎药惹起的胃出血模子和炎症性肠病模子起到良性感化。

肝癌是常见的肝脏原发性恶性肿瘤,其致死率居世界第三位,并在世界范围内显现逐年上升趋向。深化研讨肝癌的病发机制,寻觅肝癌构造中非常表达的基因或卵白发明:瘦削和脂质代谢混乱是肝癌发作的高危身分,而瘦削和脂质代谢混乱又与单酰甘油酯酶亲密相干。

MAGL在恶性黑色素瘤、乳腺癌及卵巢癌细胞中较着降低,MAGs程度降落,游离脂肪酸(FFAs)程度上升。经由过程MAGL-FFA通路,恶性肿瘤细胞能够惹起溶血磷脂酸(LPA)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)、溶血磷脂酸乙醇胺(LPE)、前列腺素E2(PGE2)等一系列脂质旌旗灯号份子程度上升。此中PGE2的上升,可使下流的Tyr397位点磷酸化,然后与卵白受体和生长因子分离,增进细胞的转移和侵袭才能。而溶血磷脂酸(LPA)能激活多种G卵白偶联受体,经由过程差别的抗凋亡旌旗灯号通路,增进肿瘤细胞的存活和增殖。

部门已报导的MAGL抑制剂

在已往的10年里,不断在勤奋开辟新型MAGL抑制剂,现已报导的小分子类MAGL抑制剂约莫有20个,次要包罗MAGL内源性底物2-AG的模仿类似物和各类从化合物库中挑选得到并革新的化合物。

Long等[2]经由过程基于活性的卵白谱学研讨办法(activity-basedproteinprofiling,ABPP),发明哌啶氨基甲酸酯类化合物JZL184,其在低浓度下能选择性抑止小鼠脑卵白中MAGL的活性。在用JZL184处置小鼠后,2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)的表达程度明显提高5-10倍。

为了进一步的提高抑制剂的选择性,Chang等[3]设想了化合物KML29,ABPP尝试表白KML29在活体及离体条件下均能选择性抑止MAGL的活性。

Niphakis等[4]发明丁二酰亚胺基甲酸酯类化合物MJN110,其一样能够在活体及离体条件下高效、高选择性抑止MAGL的活性。

2013年,Aaltonen等[5]发明哌啶三唑脲类化合物JJKK-048能超高效抑止MAGL的活性,其IC50值小于0.4Nm,同时在ABPP尝试发明:JJKK-048对MAGL具有极高的选择性。

在小份子抑制剂不竭被研讨开辟历程中,自然产品一直以来都是其主要滥觞之一,已报导的自然MAGL抑制剂包罗扁塑藤素,大戟二烯醇和丹参酮ⅡA3类构造,可是这三类构造均为萜类化合物,且都具有较高的亲脂性,这限定了对这些化合物进一步停止药物化学革新的可能性,因而寻觅新型自然或非自然MAGL抑制剂仍是该研讨范畴的热门。

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虽然曾经有多个MAGL抑制剂曾经被报导,可是高活性、高选择性、具有成药性的MAGL抑制剂照旧却乏。

单酰基甘油脂肪酶(MGLL或MAGL)是调理内源性大麻素和类二十醇类旌旗灯号通路的一个临界点,从而为神经和神经退行性疾病供给新的医治时机。Cisar等人在文献[6]中提出了以六氟异丙基氨基甲酸酯为根底的MGLL不可逆抑制剂的开辟及优化,终极获得高效、选择性和口服有用的ABX-1431。ABX-1431在一期临床研讨中耐受性优良,安全性高,并在得了神经系统疾病的患者中显现了较好的开端成果。研讨的数据表白,它是医治成人Gilles de la Tourette综合症的潜伏药物。ABX-1431今朝曾经胜利地完成了一期临床试验,正进入神经停滞的临床研讨的第二阶段,并对其他适应症,如视神经鞘炎和多发性软化停止临床试验。

 ABX-1431的分解路线:

在Jumpei Aida等人[7]近期揭晓的文献中,以哌嗪吡咯啶化合物2b为根底,经由过程改良设想,加强哌嗪吡咯啶核及其代替基与MAGL酶的相互作用,找到了一种有用且可逆的MAGL抑制剂化合物(R)-3t。在给小鼠口服(R)-3t后,可降低小鼠的2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)程度。因而可知(R)-3t是一种能够成药的单酰甘油酯酶的小份子抑制剂,值得进一步的探求。

MAGL不可逆转的抑制剂在反复给药后会使小鼠发生穿插耐受性。慢性MAGL停滞还会惹起心理依靠,损伤内源性大麻素突触可塑性。而可逆的MAGL抑制剂能够抑止酶活性的同时连结endocan-nabinoid体系完好。在这些成绩基础上,可逆抑制剂的使用可能会是MAGL抑制剂范畴的一个主要开展。

参考文献:

1,Gil-Ordonez, A. Martin-Fontecha, M. Ortega-Gutierrez, S. Lopez-Rodriguez, M. L.Monoacylglycerol lipase (MAGL) as a promising therapeutic target. Biochem.Pharmacol. 2018.

2,Long J Z, Li W, Booker L et al. Selective blockade of 2-arachidonoylglycerolhydrolysis produces cannabionoid behavioral effects. Nature Chemical Biology,2009,5 (1):37-44.

3,Chang JW1, Niphakis MJ, Lum KM et al. Highly selective inhibitors ofmonoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric withendocannabinoid substrates. Chem Biol. 2012 May 25;9(5):579-88.

4,Niphakis MJ, Cognetta AB, Chang JW et al. Evaluation of NHS carbamates as apotent and selective class of endocannabinoid hydrolase inhibitors. ACS ChemNeurosci. 2013 Sep 18;4(9):1322-32.

5,Aaltonen N1, Savinainen JR, Ribas CR et al. Piperazine and piperidine triazoleureas as ultrapotent and highly selective inhibitors of monoacylglycerollipase. Chem Biol. 2013 Mar 21;20(3):379-90.

6,Justin S. Cisar, Olivia D. Weber, Jason R. Clapper et al. Ezekowitz, Gary P.O’Neill†, and Cheryl A. Grice. Identification of ABX-1431, a SelectiveInhibitor of Monoacylglycerol Lipase and Clinical Candidate for Treatment ofNeurological Disorders. J. Med. Chem. 2018, 61, 20, 9062-9084.

7,JumpeiAida, Makoto Fushimi, Tomokazu Kusumoto et al. Design, Synthesis, andEvaluation of Piperazinyl Pyrrolidin-2-ones as a Novel Series of ReversibleMonoacylglycerol Lipase Inhibitors. J. Med. Chem. 2018, 61, 20, 9205-9217.


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